一、任务来源及项目简介(计划项目应写明计划名称及编号，计划外的应说明是横向委托或自选项目，简要说明项目立项背景（研究背景）、总体思路、主要研究内容、关键技术及技术路线)。
本课题是2018年5月立项的达州市卫健委课题，项目编号2018005。
立项背景：肝纤维化从形态学上讲是肝结缔组织异常增生，肝窦毛细血管化；从生化学考虑则为细胞外基质（ECM）、合成、分泌增加，降解减少，肝内沉积增加，肝纤维化逐渐形成即瘢痕形成；从细胞学考虑是产生ECM的主要细胞肝星状细胞(HSC)被激活称肌成纤维细胞(MFB)，增殖，合成、分泌大量的ECM，促ECM降解物质合成减少；从免疫性考虑认为肝纤维化是CD8介导的疾病；从基因水平考虑则为参与ECM代谢的基因调控失调造成肝纤维化[1]。肝纤维化反应是所有肝脏疾病末期并发症的基础，既是对肝细胞功能的直接损害，也是门脉阻力增加的直接原因。肝纤维化在进入晚期肝硬化之前尚有逆转可能。抗肝纤维化治疗的近期目标在于抑制肝纤维化进一步进展；远期目标在于逆转肝纤维化，改善患者的肝脏功能与结构，延缓肝硬化及其失代偿期的发生，改善生活质量，延长患者生存期。对于肝纤维化的检查，肝组织病理检查一直被认为是“金标准”，但因其有创性、标本取样及判读的误差等因素，在临床应用中受到一定的限制。肝脏瞬时弹性成像（Fibroscan）检测是一项无创的，并且可重复性的测量肝组织纤维化程度的新方法。欧洲学者研究发现Fibroscan断肝纤维化程度与肝活检结果一致性良好。
乙肝肝硬化是慢性乙型肝炎（CHB）患者不及时抗纤维化治疗，进展为肝纤维化导致的肝硬化，如不及时治疗，最终出现终末期肝病的表现。目前治疗乙肝肝硬化的共识是在抗病毒的基础上积极阻断肝纤维化，它能最大限度地抑制乙肝病毒复制，防止患者病情反复波动。处于肝病不同阶段的患者，其预后和转归差别巨大，在肝硬化早期阶段行临床干预，可减缓其向重度肝硬化的发展。而目前抗乙型肝炎病毒（HBV）的核苷（酸）类似物无法清除存在于肝细胞核内脱氧核苷酸（DNA）复制模板，所以抗病毒治疗并不能完全阻止肝纤维化的发生，仍有部分患者发展成肝硬化失代偿甚至肝癌[2]。
替诺福韦是新型核苷酸类似物逆转录酶抑制剂，是目前FDA认定的妊娠B级药物，因其能有效的降低HBV-DNA及其低耐药性，目前是国内外指南推荐母婴阻断的一线药物，我国替诺福韦价格由1470元/月降至490元/月，使用替诺福韦酯抗病毒患者呈增长趋势。
安络化纤丸主要成分为地黄、三七、水蛭、天然牛黄、水牛角浓缩粉、僵蚕等其具有改善微循环活血化瘀、调节组织修复和再生作用，同时能提高胶原酶的活性，分解增生结缔组织[3]，目前作为国家药监局批准用于治疗肝硬化的药物，现代药理研究显示该药还具有不同程度的调节免疫、增加肝脏血流量、改善肝脏微循环、降低门脉压力、减轻肝细胞变性坏死、抑制胶原合成及促进胶原降解等作用。徐玉琴等[3]使用核苷类似物联合安络化纤丸治疗乙肝肝硬化代偿期患者发现，治疗6个月后肝功能、HBV-DNA及Fibroscan肝硬度值数与治疗前相比有显著减低，同样王军等使用核苷类似物联合安络化纤丸治疗乙肝肝硬化早期患者两年，患者肝脏的组织学结构明显改善，纤维化的程度也得到明显改善，证实了核苷类似物联合安络化纤丸有逆转肝纤维化甚至早期肝硬化的作用。
但有关替诺福韦联合中成药抗肝纤维化的研究甚少，目前仅王晓彬等学者利用替诺福韦联合复方鳖甲软肝片治疗慢性乙型肝炎肝纤维化通过检测肝纤四项初步证实替诺福韦联合鳖甲软肝片抗肝纤维化的作用，张瑞凤等通过检测门静脉宽度及血流速度、脾脏厚度、肝纤维化扫描（Fibroscan）硬度值观察到替诺福韦联合扶正化瘀胶囊有抗乙肝肝纤维化的作用。我省尚无相关研究。
  本研究旨在通过收集替诺福韦联合安络化纤丸治疗乙肝肝硬化代偿期患者治疗12周、24周、48周、96周后HBV-DNA、ALT、TB、肝纤维化扫描测值、门静脉宽度、脾静脉宽度、APRI（AST/PLT）数据，通过与对照组进行统计学分析，对替诺福韦联合安络化纤丸治疗乙肝肝硬化代偿期患者的抗病毒及抗肝纤维疗效进行评价。
参考文献：
孙博.扶正化瘀胶囊与安络化纤丸抗肝纤维化治疗的疗效比较[J].中国老年学杂志.2011；31（8）：1433-1434.
徐玉琴，王丹丹，金国贤.核苷类似物联合安络化纤丸治疗乙型肝炎肝硬化30例[J].中西医结合肝病杂志.2014；24（5）：303-305.
罗冬，廖伟增，苏双平. 阿德福韦联合安络化纤丸对慢性乙型肝炎肝纤维化治疗效果观察[J].南方医科大学学报.2009；29（12）：2556-2558.
王军，胡翠兰，彭浩.核苷类似物联合安络化纤丸治疗乙型肝炎早期肝硬化49例[J].医药导报.2009；28（9）：1167-1169.
总体思路：通过收集替诺福韦联合安络化纤丸治疗乙肝肝硬化代偿期患者治疗12周、24周、48周、96周后HBV-DNA、ALT、TB、肝纤维化扫描测值、门静脉宽度、脾静脉宽度、APRI（AST/PLT）数据，通过与对照组进行统计学分析，对替诺福韦联合安络化纤丸治疗乙肝肝硬化代偿期患者的抗病毒及抗肝纤维疗效进行评价。
研究内容
1）通过测定替诺福韦联合安络化纤丸治疗乙肝肝硬化代偿期患者的12周、24周、48周、96周HBV-DNA、ALT、TB数据，进行统计学分析，观察替诺福韦联合安络化纤丸治疗乙肝肝硬化代偿期患者的抗病毒疗效；
2）通过测定替诺福韦联合安络化纤丸治疗乙肝肝硬化代偿期患者的12周、24周、48周、96周肝纤维化扫描测值、门静脉宽度、脾静脉宽度、APRI（AST/PLT）数据，进行统计学分析，观察替诺福韦联合安络化纤丸治疗乙肝肝硬化代偿期患者的抗肝纤维化疗效。
技术关键
1）本项目的技术关键在于利用我院血常规仪、生化检测仪、PCR仪、免疫荧光检测对肝功、HBV-DNA、乙肝两对半进行检测。
2）需要多学科合作:
①彩超室科需对入组病例进行门静脉、脾静脉宽度测量
②我科肝纤维化扫描室对入组病例进行无创肝纤维化扫描
③我科收集入组病例12周、24周、48周、96周HBV-DNA、,ALT、TB、FS、PL、SPL、APRI数据及整个治疗期间出现的不良反应。
3）需要入组病例不中断实验研究。
二、应用领域和技术原理
应用领域：应用于临床医学肝病方向
技术原理：本设计前瞻性研究，后因数据无法及时得到收集，且收集好的病例不断有中断治疗，后本研究已被迫为回顾性研究，不断收集了更多的依从性好、实验室检查符合收集的病例。
技术原理：回顾性分析了225例乙肝肝硬化代偿期患者，收集治疗基线时患者的基本资料：性别、年龄、有无肝硬化或肝癌家族史、身高、体重、以及既往史，并计算出体重指数、查尔森合并症指数。基线时及治疗后96周乙型肝炎病毒定量（HBV-DNA）、谷丙转氨酶（ALT）、总胆红素（TB）、肝纤维化扫描测值（LSM）、门静脉宽度（PL）、脾静脉宽度（SPL）、APRI（AST/PLT）数据。采用利用SPSS23.0对数据进行统计分析，计量资料正态分布采用表示，偏态分布采用中位数（最小值，最大值）（M（Mix,Max））表示，正态分布采用组内比较采用配对样本t检验或组间比较采用独立样本t检验，偏态分布的两个样本比较采用Mann—Whitney U检验，计数资料采用百分比表示，采用卡方检验。P＜0.05被认为差异具有统计学意义。
三、性能指标（检测报告中数据为准）
性别、年龄、有无肝硬化或肝癌家族史、身高、体重、乙型肝炎病毒定量（HBV-DNA）、谷丙转氨酶（ALT）、总胆红素（TB）、肝纤维化扫描测值（LSM）、门静脉宽度（PL）、脾静脉宽度（SPL）
四、与国内外同类技术比较
在国内多数相关研究未体现患者本身慢性病对此联合治疗方案的影响，其次国内大多数研究采用血清肝纤维化四项来做对比，我院该检测项目自觉临床意义不大，已未开展，在临床中，发现门静脉及脾静脉宽度与肝硬化程度成正比，且无创肝纤维化扫描用于肝纤维化、肝硬化的临床应用甚广，且研究已证实其可基本替代肝穿刺活组织检查，甚至可以用于预测肝硬化失代偿、肝癌发生的风险。故本研究与其他不同的是收集了患者的肝纤维化扫描测值（LSM）、门静脉宽度（PL）、脾静脉宽度（SPL）。
五、成果的创造性、先进性
立项时，项目组尚未发现有同类文献报道，国内仅有其他的核苷类似物联合安络化纤丸治疗乙肝肝硬化代偿期患者疗效分析，但有关替诺福韦联合中成药抗肝纤维化的研究甚少，目前仅王晓彬等学者利用替诺福韦联合复方鳖甲软肝片治疗慢性乙型肝炎肝纤维化通过检测肝纤四项初步证实替诺福韦联合鳖甲软肝片抗肝纤维化的作用，张瑞凤等通过检测门静脉宽度及血流速度、脾脏厚度、肝纤维化扫描（Fibroscan）硬度值观察到替诺福韦联合扶正化瘀胶囊有抗乙肝肝纤维化的作用。我省尚无相关研究。
但目前国内有三篇报道，兰州市第二人民医院的秦华报道了替诺福韦酯联合安络化纤丸对乙肝肝硬化失代偿期患者肝纤维化程度的影响（见文献[1]）。黑龙江省佳木斯市传染病院肝病一科的张晓庆报道了替诺福韦联合安络化纤丸治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的效果观察（见文献[2]）。湖北省荆门市中医医院/荆门市石化医院感染性疾病科的赵协山报道了替诺福韦联合安络化纤丸治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者疗效及其血清肝纤维化指标的变化研究（见文献[3]）。
[1] 秦华.替诺福韦酯联合安络化纤丸对乙肝肝硬化失代偿期患者肝纤维化程度的影响[J].甘肃医药,2019,38(7):609-611.
[2] 张晓庆.替诺福韦联合安络化纤丸治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的效果观察[J].医学理论与实践,2021,34(16):2789-2791.DOI:10.19381/j.issn.1001-7585.2021.16.020.
[3] 赵协山,伍春瑢,王春峰,余积洁,何青.替诺福韦联合安络化纤丸治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者疗效及其血清肝纤维化指标的变化研究[J].实用肝脏病杂志,2019,22(5):644-647.DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2019.05.008.
故项目在立项时是非常有创造性和先进性的，且也是首次将门静脉宽度（PL）、脾静脉宽度（SPL）纳入研究。
六、作用意义（直接经济效益和社会意义）
若使用联合方案能减轻大多数乙肝肝硬化代偿期患者的肝纤维化程度，就能延缓甚至避免其进入失代偿期，会大大降低患者的总的治疗费用和提高患者的生存质量。
七、推广应用的范围、条件和前景
推广应用的范围：在临床应用中可以对乙肝肝硬化代偿期和慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化程度严重的使用该联合治疗方案。
条件：若患者同意以及经济条件许可。
前景：若使用联合方案能减轻大多数乙肝肝硬化代偿期患者的肝纤维化程度，就能延缓甚至避免其进入失代偿期，会大大降低患者的总的治疗费用和提高患者的生存质量，对患者的长远前景非常有帮助。
八、存在的问题和改进意见
1.项目由前瞻性被迫改为了回顾性；
2.在发表期刊时，因2018年5月立项时，当时医院未对收集资料不对患者进行有创检查或进行超说明、前沿的药物使用，不对患者的治疗方案及经济、隐私、身体条件造成影响，未要求该项目伦理批件。
3.经历了许久了研究时间，项目创新新不够。
4.本项目发表的总结性论文统计方法过于简单，若能提出更有深层次的研究方向，可进行再次统计分析。
改进意见：在以后临床研究中可以寻求更多的切入点。