一、成果简介

1、立项背景

知名医院的塑造需要有名医和名科，而经典名方就是很好的载体，其有效性和安全性经过历史的验证，以“名科带动名药，名药促进名科”进行良性循环，突出医药互补的优势，最终形成“专科-专诊-专家-专药”完整的产学研用发展链，充分发挥中医药的特色与优势。医院制剂可显著降低患者就医费用，多年来在保障患者健康方面发挥着难以替代的巨大作用，为医院发展作出了积极的贡献。当前，国家制定并施行传统中药制剂备案制度是促进我国中医药事业发展的具体措施，备案制下研制医院制剂是以发展中医药特色为主，为重点病种的系统研究服务，与临床应用紧密结合，可推广应用于医院各个临床科室，综合带动医院乃至达州市中医药产业的经济发展。随着医保改革的深入，已经将医院制剂纳入报销的范畴，为达州市老百姓带来物美价廉的良心药、放心药。因此，“精品传承经典、价值驱动市场”就成为经典名方研发的核心导向，切实以高水平研发促进中医药高质量发展。

2、总体思路

本项目采用传统水煎工艺将原四川省食品药品监督管理局公布的古代经典名方目录（第一批）中的神术散进行剂型筛选，示范性的研究其制备工艺、质量标准、稳定性、物质基础及临床疗效，构建高标准的医疗机构中药制剂科研平台，走重点病种与医院制剂开发相结合的道路，积累临床有效的经方、验方，或有较好研究基础的经方，逐步研制成更好的医疗机构中药制剂，推广应用于各临床科室；通过对古代经典名方的示范研究，形成对医疗机构中药制剂研究具有普遍指导意义和应用价值的研究模式、关键技术和方法，让更多简、便、验、廉的医院制剂惠及全市人民，为群众的健康保驾护航；培养一支高水平、学术思想活跃的中青年骨干，使我院乃至我市医疗机构中药制剂工艺及质量控制的基础研究和关键技术等领域处于省内领先水平，具有较高的推广应用价值。

3、主要研究内容

制备工艺：以神术合剂的干膏率和橙皮苷含量为考察指标，运用单因素考察和正交试验法优选出神术合剂的提取工艺（8倍量水，提取3次，每次1.5h），离心时间10min（转速10000以上），采用减压浓缩（60℃），3批中试的收率均在99%以上。

质量标准研究：神术合剂为深棕黄色至深棕褐色的液体、气芳香，味苦；pH值暂定为4.5～6.0；相对密度应不低于1.03；每瓶装量不少于97%，平均装量不少于100ml；通过薄层色谱法对方中诸药进行定性鉴别：陈皮、厚朴的斑点清晰圆整，Rf值适中，收入神术合剂的质量标准，该检验方法简便，重现性好，能有效控制本品的质量；按照中国药典2020年版一部“陈皮”项下相关规定，陈皮中按饮片计算橙皮苷含量不得少于2.5%，根据样品含量测定结果，该制剂处方中陈皮药材橙皮苷的转移率为12.68％，考虑到大生产过程中含量的波动变化及药材的来源、加工炮制、制剂生产和贮存等方面的因素，故含量限度在所测最低含量的基础上，将橙皮苷转移率下浮20％，计算得该制剂中橙皮苷含量即为0.4056mg/m1，暂定本品含橙皮苷含量不得低于0.4056mg/ml。采用加速试验考察神术合剂的稳定性：该制剂有效成分含量有所降低，但幅度小于10%且大于质量标准中的橙皮苷含量的规定标准，其余考察项目均稳定，说明合剂在临床用药包装条件下，加速 6个月内稳定性良好，有效期可暂定18个月。

构建了中药（含医疗机构中药制剂）活性物质（群）筛选的关键技术平台，成功实现了高效、原位、整体地解析中药药效物质基础，拓展了中药物质基础的研究空间：HPLC一测多评法测定神术合剂中广藿香酮等7个活性成分的含量；基于化学计量学及熵权TOPSIS分析联合多组分定量的麸炒苍术综合质量评价；所建方法简单、准确、重现性好。

基于网络药理学和分子对接技术探索了神术合剂治疗胃炎的潜在作用靶点和机制，从神术合剂中获得778种活性成分，其中508种活性成分作用于与胃炎相关的50个靶点。通过构建共有靶点PPI网络，筛选出6个核心靶点。根据中药-活性成分-核心靶点-疾病网络，选择了3种成分（槲皮素、维生素C、锌）作为神术合剂的关键成分，可作用于6个核心靶点治疗胃炎。这些靶点主要涉及IL-17信号通路、脂质与动脉粥样硬化、军团病、TNF信号通路。此外，分子对接结果表明，神术合剂中的关键成分与核心靶点具有良好的结合亲和力。

采用SPSS软件（16.0）对获得的四组患者治疗前后临床症状评分进行分析比较：四组患者治疗前的症状评分无显著性差异，对比于治疗前，四组患者的症状评分均显著性降低，且针药组、浮针组和药物组患者症状评分均显著低于对照组患者症状评分；采用SPSS软件（16.0）对获得的四组患者的疗效指数进行分析比较：针药组的疗效指数显著高于其他三组（浮针组、药物组和对照组），浮针组和药物组的疗效指数显著高于对照组，浮针组与药物组之间的疗效指数无显著性差异。

4、关键技术及技术路线

   二、应用领域和技术原理

医疗机构中药制剂具有临床疗效确切、使用方便、费用相对低廉等优势，体现了中医地域特色、医院特色、专科特色和医生的临床经验，对保障人民健康、配合临床医疗科研、开发新药及培养医院药学人才起着重要作用。而中药（含医疗机构中药制剂）的质量控制是中药现代化的核心问题，但因中药制剂药效往往是多成分间以多靶点、多层次、多环节、多维度的综合作用的结果，给建立科学合理的质量控制标准带来了严峻的挑战。基于此，该项目依托达州市科技局重点研发项目《神术合剂的研制》（20ZDYF0007），属于中医中药领域，通过研究神术合剂的制备工艺、质量标准、稳定性、物质基础及临床疗效，应用高效液相谱学、化学计量学、网络药理学等技术创建了一种全新的医院制剂多成分活性物质快速筛选技术方法，创新了神术合剂质量控制的关键技术，积极构建了高标准的医疗机构中药制剂研发平台（四川省区域制剂中心（达州）、中药制剂开发与应用达州市重点实验室），全面提升了医疗机构中药制剂产品的质量控制水平。

   三、性能指标

1、性状：本品为深棕黄色至深棕褐色的液体；气芳香，味苦。

2、鉴别：（1）取本品溶液20ml，加乙酸乙酯20ml，萃取2次，收集乙酸乙酯液，水浴挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。取陈皮对照药材1g，加乙酸乙酯10ml，超声处理30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为对照药材溶液。按照薄层色谱法2020版《中国药典》（通则0502）试验，吸取对照药材溶液5μl、供试品溶液10μl，分别点于同一硅胶GF₂₅₄薄层板上，以二氯甲烷-丙酮（10:1）为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主荧光斑点；（2）取本品溶液20ml，加乙酸乙酯20ml，萃取2次，合并乙酸乙酯液，水浴挥干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。取厚朴对照药材1g，加甲醇10ml，同法制成对照药材溶液。按照薄层色谱法2020版《中国药典》（通则0502）试验，吸取对照药材溶液5μl，供试品溶液10μl，分别点于同一硅胶GF₂₅₄薄层板上，以石油醚-乙酸乙酯-甲酸（5:1:0.1）为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主荧光斑点。

3、检查：（1）相对密度应不低于1.03（2020年版《中国药典》通则0601）。

（2）PH值应为4.5～6.5（2020年版《中国药典》通则0631）。（3）其他应符合合剂项下有关的各项规定（2020年版《中国药典》通则0181）。

4、浸出物：按照水溶性浸出物测定法（2020年版《中国药典》通则2201）测定，不得少于6.02%。

   四、与国内外同类技术比较

神术散来源于《医学心悟》卷三，在原四川省食品药品监督管理局公布的古代经典名方目录（第一批）中的收录，具有解表化湿，理气和中，主治时行不正之气，发热头痛，伤食停饮，胸满腹痛，呕吐泻利。项目通过研究神术合剂的制备工艺、质量标准、稳定性、物质基础及临床疗效，应用高效液相谱学、化学计量学、网络药理学等技术创建了一种医院制剂多成分活性物质快速筛选技术方法，突破了神术合剂质量控制的关键技术，构建了高标准的医疗机构中药制剂研发平台（四川省区域制剂中心（达州）、中药制剂开发与应用达州市重点实验室）；神术合剂处方：苍术160g陈皮160g厚朴160g炙甘草60g藿香40g砂仁20g；在所检文献以及时限范围内，国内未见文献报道。本项目具有新颖性。

   五、成果的创造性、先进性

1、以中医药理论为指导，对神术合剂的制备工艺、质量标准、稳定性等进行示范研究，形成对医疗机构中药制剂研究具有普遍指导意义和应用价值的研究模式、关键技术和方法，逐步研制成更多简、便、验、廉的医院制剂惠及全市人民；

2、通过一测多评法等前沿技术初步探讨神术合剂的药效物质基础，为经典名方、名老专家经验方等的研究建立了高效、灵敏、可重现的检定技术与方法，揭示了经典名方科学内涵，促进了中医方药的学术创新和中药产业发展；

3、申请相关国家专利（发明专利、实用新型专利和外观专利），通过法定程序确定发明创造的权利归属关系，从而有效保护发明创造成果。

   六、经济社会效益

2018年2月，国家食品药品监督管理总局起草并颁布了《关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》2018年第19号文。四川省食品药品监督管理局于2018年6月7日公布了《四川省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则》。2019年3月国家药品监督管理局综合司发布了公开征求古代经典名方复方制剂及其物质基准申报资料要求（征求意见稿）意见。这一系列关于医疗机构中药制剂的政策法规和指导意见的出台，无疑给医院制剂的研发带来新的生命力。备案制下研制医院制剂是以发展中医药特色为主，为重点病种的系统研究服务，与临床应用紧密结合，可构建高标准的医疗机构中药制剂产品研发技术平台，推广应用于医院各个临床科室，综合带动医院及达州市中医药产业的经济发展，随着病人量日益增加，医院制剂年产值大大提高，经济效益明显。

采用传统水煎工艺对古代经典名方-神术散进行剂型筛选，研究其制备工艺、质量标准、稳定性及物质基础，构建高标准的医疗机构中药制剂科研平台，走重点病种与医院制剂开发相结合的道路，积累临床有效的经方、验方，或有较好研究基础的经方，逐步研制成更好的医疗机构中药制剂，推广应用于各临床科室；对达州市中医医联体已有的医疗机构制剂原有的工艺和标准进行提高研究，以保证临床应用更安全、更有效；配合临床医疗科研、开发新药及培养医院相关人才，带动特色专科及医院特色建设与发展；充分利用平台资源和人才优势，紧紧围绕临床能力建设和科研水平的提升，不断申报和引进项目，广纳人才，逐步把医疗机构中药制剂研发平台建设成为达州市乃至四川省的研究、推广、应用中心和人才培养中心。立足人民健康需求，研发精品医疗机构中药制剂，满足中医临床用药，传承发展中医药事业，这是国家实施经典名方简化注册的主要初衷。因此，“精品传承经典、价值驱动市场”就成为经典名方研发的核心导向，切实以高水平研发促中医药高质量发展。